原发性胆汁性肝硬化又名原发性胆汁性胆管炎,中老年女性发病率高,和异常自身免疫反应相关。
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是首个经临床对照试验证实糖皮质激素是其有效治疗方法的肝脏疾病。然而50年后,AIH的诊断和治疗仍存在挑战,这主要是因为它是一个相对较罕见并且异质性较强的疾病。1. 欧洲地区AIH患病率为15-25例/100,000人,并且男性和女性患病率均有所上升(II-2)AIH可以影响所有种族和所有年龄层次的人群(II-2)2. 任何急性或慢性肝病患者,尤其是伴高g-球蛋白血症者,应考虑AIH(II-2)3. 由于未经治疗的AIH死亡率高,故迅速及时的诊断非常重要(I)4. AIH中约1/3的成人患者和1/2的儿童患者起病时就表现为肝硬化(II-2)5. AIH可急性起病,也可表现为先前未经诊断的AIH急性恶化形式,或是新发急性AIH但没有提示慢性病变的组织学改变(II-2)6. AIH与多种其他自身免疫性疾病均相关(II-2)7. 所有诊断为AIH的儿童患者都应行(MR-)胆道造影以排除自身免疫性硬化性胆管炎(II-2)8. AIH肝硬化患者应每六个月接受一次肝脏超声检查以筛查HCC(II-2)9. 建议对接受免疫抑制剂治疗的患者进行紫外线防护相关措施的宣教指导。在长期免疫抑制剂治疗后可考虑行非黑色素瘤皮肤癌的皮肤专科监测(III)10. AIH是一个临床诊断。确诊AIH有赖于自身抗体阳性、高γ-球蛋白血症以及典型或符合疾病特征的组织学改变(II-2)11. 血清IgG水平升高,尤其对于非肝硬化患者而言,是AIH的典型特点。单独IgG升高,而未见IgA和IgM升高的情况,更加提示AIH(II-3)12. 血清IgG或γ-球蛋白水平正常并不能排除AIH诊断。一旦开始治疗后,大部分患者IgG水平可下降(III)13. 外周循环的非器官特异性抗体在大多数AIH患者中存在。根据自身抗体的不同将AIH分成不同亚型:- AIH-1(ANA 和/或SMA阳性)- AIH-2(LKM1、LKM3和/或LC-1阳性)- AIH-3(SLA/LP阳性)不同亚型对临床的提示意义目前尚不明确(II-2)14. 间接免疫荧光法推荐用于检测ANA、SMA、LKM和LC-1。免疫学检测(酶联免疫吸附试验或蛋白质免疫印迹法)推荐用于检测SLA/LP。检验方法及临界值应在报告标明(III)15. 肝炎的组织学表现是AIH诊断的先决条件,应在初始诊断时有所体现(II-2)16.AIH的形态学改变并没有特异性,但组织学存在界面性肝炎、周围性坏死、淋巴细胞穿入和肝细胞玫瑰花结样改变可提示AIH可能。病理学家读片时,应指出观察到的上述特点,并对疾病进行分级(肝炎活动指数)和分期(II-2)17. 急性起病的AIH可出现周围性坏死,在组织学表现上与药物性肝损伤无法区分(II-3)18.IAIHG的简化评分系统(2008)可用作日常临床实践的有效工具(II-2)通过考虑对治疗的应答反应,修正评分系统(1999)可帮助诊断某些疑难病例(II-2)19. 成年患者出现AIH和胆汁淤积的检查结果时应考虑行(磁共振)胆管造影以排除硬化性胆管炎的可能(II-3)20. 诊断初期和随访中可观察到AIH与胆汁淤积性肝病共存,当患者有胆汁淤积的表现时,应进行PBC及PSC的诊断学检查(II-2)21. AIH的治疗目标是获得生化和组织学的完全缓解,以避免肝脏疾病的进一步进展(II-2)22. AIH患者的治疗管理包括早期识别肝外表现及相关自身免疫性疾病,并且对疾病特异性以及治疗相关的并发症定期监测(III)23. 所有活动性AIH患者都应及时治疗(I) 治疗剂量应根据疾病活动程度而定(III)(自发)缓解的患者可能不需要进行治疗,但应密切随访(每3-6月一次)(III)24.泼尼松龙作为初始治疗,两周后加硫唑嘌呤是目前推荐的AIH一线治疗方案(I)泼尼松龙的起始剂量在0.5-1mg/kg/d之间。起始剂量越高,诱导缓解越快,但是激素相关副作用也越大(II-2)25. 当胆红素水平低于6mg/dl(100μmol/L)时,理想情况是在激素使用两周后,可开始应用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤起始剂量是50mg/d,之后可视毒性反应和应答情况逐渐增加,最高可达1-2mg/kg/d的维持剂量(II-2)26. AIH的治疗应由应答指导,治疗方案提倡个体化(III)27. 无法完全应答时应重新考虑诊断或对治疗依从性重新评估(II-2)28. 对于应答不理想的患者,重新确认诊断和治疗依从性后,应增加泼尼松龙和硫唑嘌呤的剂量或者考虑其他药物(详见特别患者人群)(II-2)29. 急性重症AIH患者应尽早静脉内给予高剂量糖皮质激素(>1mg/kg)。7天内无改善者应列入紧急肝移植名单(III)30. 生化缓解的定义是血清IgG和转氨酶降至正常水平。组织学缓解是组织学显示正常组织或极轻度的肝炎(HAI≤4)(II-2)31. 免疫抑制治疗应持续至少三年,且在血清转氨酶和IgG降至正常后至少持续2年(II-2)32. 对于未获得生化缓解的患者,不应停止治疗。获得生化缓解超过2年者,建议在停药前行肝活检。组织学显示持续炎症活动者(HAI >3),也不应停止治疗(II-2)33. 只有极少数患者无需维持治疗而能保持缓解状态。治疗撤药的临床试验需要患者与医生紧密合作。复发最常见于治疗停药后的头12个月内,但也可能在多年后出现。因此患者应在停药后接受密切监测,甚至终生随访。IgG水平的升高通常先于复发时转氨酶的升高(II-2)34. 疾病复发或波动加重时的治疗可能需给予和起始诱导方案相似的糖皮质激素剂量。越早发现复发,就可使用越少剂量的免疫抑制剂以重新获得完全缓解(II-2)35. 接受充分免疫抑制剂治疗但在停药后复发的患者,或者在给予充足剂量的治疗维持期发生复发的患者,都建议终生接受免疫抑制治疗(II-2)36. 轻度AIH及对硫唑嘌呤不耐受者,可考虑泼尼松龙单药治疗(II-2)37. 在其他所有患者中,应首选硫唑嘌呤(或吗替麦考酚酯)的非糖皮质激素单药治疗为维持治疗方案。维持治疗的剂量应调整至可将转氨酶和IgG维持在正常水平的稳定缓解状态。泼尼松龙撤药后的复发率可通过加用硫唑嘌呤来降低,后者剂量最高可达2mg/kg/d(II-2)38. 硫鸟嘌呤核苷酸(TGN)检测可有助于指导硫唑嘌呤用量并检测可能存在的不依从性。若TGN未能被检测出,可能因代谢改变或顺应性不佳所致。高TGN水平提示药物毒性可能较大(II-39. 得到控制的AIH不是妊娠及哺乳的禁忌症(II-2) 硫唑嘌呤加(或不加)泼尼松龙的治疗应继续(II-2) 妊娠期前三个月、特别是分娩后,病情可轻度加重,可能需要暂时增加免疫抑制治疗(II-2) MMF禁用于妊娠期患者(II-2)40. 儿童AIH患者初始治疗时需较高剂量的糖皮质激素,其治疗原则在其他方面和成人患者类似(II-2)41. 推荐在糖皮质激素治疗开始时检测骨密度。推荐所有接受糖皮质激素治疗的患者补充维生素D及摄入适量的钙(II-2)42. 在需要长期大剂量糖皮质激素(>20mg/天)的患者中,应对其常规治疗进行优化(大剂量泼尼松(龙)联合硫唑嘌呤2mg/kg/天)。或者,也可首先使用CNIs(环孢霉素或他克莫司)、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤或环磷酰胺治疗。由于尚缺乏临床试验支持二线药物的相对有效性,因此,这些药物只有在咨询专家中心后方可使用(II-3)43. 对布地奈德治疗方案应答不完全的患者,可考虑使用泼尼松(龙)(初始剂量>20mg/天)替代治疗(III)44. 对硫唑嘌呤-泼尼松(龙)联合治疗方案应答不完全的患者,应尝试增加硫唑嘌呤的剂量至2mg/kg/天,并联合泼尼松(龙)5-10 mg/天,治疗12-18个月后行肝活检复查(II-3)45. 部分患者可能无法完全应答,此时的治疗目标应降为可达到的最小生化活动以及最小副反应。治疗效果和/或疾病发展的组织学控制可能是必要的(II-3)46. 保持治疗的依从性对于青少年及年轻患者是十分重要的(II-2),以多学科方式向成人过渡的医疗管理在专业过渡服务中更好(II-3)47. 在无肝硬化的患者中,布地奈德及硫唑嘌呤联合用药可作为诱导治疗,并且当泼尼松(龙)可能加重患者合并症时作为替代治疗(II-2) AIH患者使用布地奈德治疗的安全性和有效性尚缺乏长期数据支持(I)48. 如果足量的硫唑嘌呤在对泼尼松(龙)有应答,但有严重激素副作用的患者中不能完全维持缓解,可以考虑使用布地奈德替换泼尼松(龙)(II-3)49. 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中,MMF是可选择的二线药物(II-2)目前尚未得出在其余患者中,MMF与硫唑嘌呤相对有效性和耐受性的比较(II-2) 在硫唑嘌呤不能耐受的患者中尝试使用6-MP或6-TG是另一个选择(III)50. 对于有PBC特征的AIH患者(“AIH-PBC变异综合征”),推荐使用熊去氧胆酸(UDCA)和免疫抑制剂的联合治疗方案(III) 对于有PSC特征的AIH患者(“AIH-PSC变异综合征”)可以考虑在免疫抑制剂的基础上加用UDCA(III)在AIH特征占优势的患者中,可以考虑先单用免疫抑制剂,若患者治疗应答不完全,则加用UDCA(III)51. 治疗肝移植术后复发或新发的AIH应遵循AIH标准管理原则(II-3)52. 所有AIH患者应接种甲肝和乙肝疫苗,并应每年接种流感疫苗(III)53. AIH的异质性和复杂性需要专业的诊断和治疗服务。应向患者提供专业医疗服务以改善其预后、生存率和生活质量;可以通过专业医疗中心或医疗管理网络提供专业医疗服务(II-3)54. AIH患者生活质量的下降已被越来越广泛地认识到,因此AIH的管理也应重视患者的心理需求(II-2)
自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis, AIH)是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变,以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点[1]。在环境因素、免疫耐受失衡和遗传易感状态的共同作用下,机体出现T细胞介导的针对肝抗原的异常免疫攻击,进而导致肝内进行性炎症坏死和纤维化过程。nyiantai随着临床医生对AIH认识的加深,以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展,我国AIH患者的检出率已显著提高,使这类患者得到及时诊断。而适当的免疫抑制治疗治疗能使大部分AIH患者病情得到缓解,甚至能逆转肝纤维化,从而显著改善患者的预后和生活质量。目前亟需制定适合我国患者的诊断标准和治疗方案,以便进一步规范AIH的临床诊治。上海仁济医院消化内科马雄一、诊断AIH以以中老年女性发病者多见,而临床上所见的年轻女性患者病情一般较重,就诊时肝硬化的发生率较高。约50%的AIH患者起病隐匿,约30%的患者确诊时已出现肝硬化,甚至以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。部分AIH患者表现为急性发作,常伴有明显黄疸,组织学表现为明显炎症活动,同时伴有一定程度的纤维化,提示这类患者可能为慢性过程中急性加重,必须进行早期识别并及时治疗,以避免进展为亚急性肝功能衰竭。部分患者无明显症状,经常在对其他疾病(最常见的是并发内分泌或类风湿疾病)的检查过程中发现血清转氨酶活性升高。这些无症状患者倾向于病情较轻微,对免疫抑制剂治疗的应答更好。AIH可在妊娠期或产后首次发病,迅速诊断和及时治疗对避免胎儿危险非常重要。AIH患者常伴发其他肝外自身性免疫疾病,如甲状腺炎、溃疡性结肠炎、Ⅰ型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻等[1]。虽然AIH多发于女性,但临床上仍可见到男性AIH患者,他们对免疫抑制治疗也具有很好的应答。AIH描述性诊断标准包括以下5个方面:①肝组织学:主要表现为中度或重度界面性肝炎、小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死,不伴明显胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的病变。②血清生化检查:血清转氨酶水平不同程度升高,而提示胆汁淤积的生化指标如血清碱性磷酸酶、总胆红素水平升高不明显。③血清免疫球蛋白:总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍。④血清抗体:血清抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)或抗肝肾微粒体抗体-1(LKM-1)滴度1:80以上;⑤排除其他致病因素,如HBV、HCV现症感染、药物或酒精性肝病,血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常[3]。根据血清自身抗体谱,AIH可分成2个血清学亚型[1]。Ⅰ型AIH最为常见,约占全部AIH的60%~80%。ANA、SMA、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)阳性为其特征。Ⅱ型AIH主要发生于儿童,以LKM-1或抗肝细胞浆I型抗体(LC-1)阳性为特征。1999年国际AIH小组建立了一项AIH诊断积分系统以提高AIH诊断的精确度[3]。该系统通过衡量综合征的每种组分,可容纳相互矛盾的特征,避免了孤立的不一致特征所带来的误差。对包含983例患者的6项研究资料进行总结,计算出该积分系统对诊断AIH的敏感性为97%~100%,诊断准确性为89.8%。特别指出的是,除了有典型表现的AIH,该积分系统对于那些缺乏特征性表现者(如不存在高γ球蛋白血症或自身抗体)或存在不典型表现者(如出现抗线粒体抗体、胆汁淤积或不典型的肝组织学特征)亦有较高的敏感性。虽然上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性,但它包括了13个主要临床组分,共29项计分等级,过于复杂使之难以在临床实践中全面推广。基于这个原因,最近IAIHG提出了一个AIH简化诊断标准(表1),其目的是制定一个更适合日常临床工作的积分系统。我们在405例有组织学依据的慢性肝病患者中对1999年积分系统和简化积分系统进行了比较,其中包括AIH患者127例、AIH-PBC重叠综合征5例、药物性肝病47例、非酒精性脂肪性肝炎36例、慢性乙型肝炎82例和慢性丙型肝炎30例。99年积分系统和简化积分系统均具有较高诊断敏感性(100%和90%)和特异性(93%和95%)。为解决国际标准中自身抗体滴度(如1:40, 1:80)和我国大多数医院所用的滴度(1:100, 1:320等)之间的差异,我们试图对简化标准的自身抗体部分进行修正,即ANA或SMA 3 1:100时计1分,ANA或SMA31:320时计2分。修正的简化积分系统的敏感性为83%,特异性为97%。因此,修正的简化标准可以用于我们的临床诊断,但简化标准对于自身免疫特征不典型的患者容易漏诊,所以我们建议在临床上可以先以简化标准进行打分,对不满足简化标准但仍高度拟是的患者再以99年积分系统进行打分,以进一步提高AIH的诊断敏感性。表1 简化自身免疫性肝炎诊断积分系统变量标准分值备注ANA或SMA31:401分ANA或SMA或LKM-1或SLA31:8031:40阳性2分**多项同时出现时最多2分;IgG>正常值上限>1.10 倍正常上限1分2分肝组织学符合AIH典型AIH表现1分2分界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花结被认为是特征性AIH组织学改变,3项同时存在时为典型AIH表现排除病毒性肝炎是2分36分:AIH可能3 7分:确诊AIH三、治疗AIH治疗目的是获得临床症状的缓解、改善生化指标和组织学炎症,并最终能在停药后持续维持缓解状态[5]。三项随机对照治疗试验证实,强的松单用或与硫唑嘌呤联用可显著缓解AIH患者症状、生化检查和组织学发现和生存期。1. 治疗指征和方案:AIH对免疫抑制治疗的应答良好,但免疫抑制治疗的不良反应较多,应严格掌握治疗指征(表2),尽量避免试验性治疗。总体而言,AIH患者肝内炎症越重越需接受免疫抑制治疗,也更能从免疫抑制治疗中受益。泼尼松(龙)单独或低剂量泼尼松(龙)与硫唑嘌呤联用可使严重AIH患者的症状缓解、改善实验室异常和组织学改变,提高生存率。18个月内65%的患者获得临床、生化和组织学缓解,疗程3年时的缓解率为80%。应答良好者20年的生存率为80%,与同一地区年龄、性别相匹配的正常人群相比无明显差异。相反,相同严重程度的AIH患者如不治疗,3年内死亡率为50%,10年则高达90%[2]。AIH缓解后复发较常见,50%~86%缓解期病例在药物撤除后复发。3%的患者出现治疗相关不良反应而不得不过早停药。9%的患者尽管接受标准治疗但病情仍恶化。13%的患者部分缓解。复发、药物毒性、治疗失败和不完全应答是目前AIH治疗的不足,因而必须继续寻找特异更高且疗效更好的治疗策略。成功治疗AIH有赖于恰当选择病例、选择适当的治疗方案、足够的疗程以及对不理想预后所进行的适当处理[6]。表2 AIH的治疗指征 绝对指征相对指征无指征血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)>正常上限10倍症状(疲劳、关节疼痛、黄疸)无症状和轻度界面性肝炎或汇管区肝炎血清AST>正常上限5倍,且g-球蛋白或IgG>正常上限2倍血清AST和(或)g-IgG水平低于绝对指征非活动性肝硬化桥接样坏死或多小叶坏死界面性肝炎失代偿期非活动性肝硬化症状严重骨质疏松、情绪欠稳定、高血压、糖尿病、血细胞减少(白细胞计数32.5′109/L或血小板计数350′109/L)压缩性骨折、精神异常、脆性糖尿病、顽固性高血压、强的松或硫唑嘌呤无法耐受者治疗方案包括泼尼松(龙)单剂治疗和泼尼松/硫唑嘌呤联合治疗两种,这两种方案具有相似的疗效,但单剂泼尼松和联合治疗的糖皮质激素相关副作用发生率分别为44%和10%,因而联合治疗一般被推荐为首选方案。虽然进展期肝硬化可影响泼尼松转化为泼尼松龙的过程,但一般不足以影响泼尼松的临床疗效。单剂治疗适用于严重血细胞减少者、短期试验性治疗、妊娠或短期内准备妊娠者、肿瘤患者或已知的完全型巯基嘌呤甲基转移酶缺陷的患者。而联合治疗适用于预计疗程6个月以上者、激素副作用危险性增加者如绝经后妇女、情绪不稳定者、骨质疏松、脆性糖尿病、顽固性高血压或肥胖患者。初始治疗应持续至病情缓解(症状消失、血清转氨酶≤正常值上限2倍和肝组织学无或仅有轻微炎症活动)。治疗失败或出现不能耐受的药物不良反应时须中断治疗。泼尼松(龙)的减量是长期的渐进过程。单剂泼尼松(龙)(起始剂量40~60 mg/d)治疗时每周可减量10 mg,在4周内减至至20 mg/d,然后每周减量2.5~5 mg直至维持剂量。通常情况下,泼尼松(龙)维持剂量为10 mg/d,也可渐降至5~7.5 mg/d或10 mg隔日顿服。联合治疗时,泼尼松(龙)(起始剂量30 mg/d)每周可减量5~10 mg直至15 mg/d,然后每周减量2.5 mg直至维持剂量,这些患者也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗[6]。临床工作中需结合患者具体情况实施个体化治疗,对应答良好者可按序减量,对应答不完全者,可在某一剂量时适当延长治疗时间,血清转氨酶水平明显下降(前次水平的一半以下)后再减量。在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少6个月,总疗程至少2年,但究竟应持续多久目前尚无共识。2. 疗效判定和处理:缓解定义为症状完全消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG水平恢复正常,以及肝组织学改善(恢复至正常或仅有轻微汇管区炎症)。应注意的是血清转氨酶水平正常并不一定代表肝组织学恢复正常,一般相隔6个月以上。治疗效果的评价可根据以下几点:①血清转氨酶和胆红素水平下降,提示病变活动度减轻;②根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成,从而提示肝功能改善情况;③血清丙种球蛋白/IgG明显下降,提示过强的免疫应答受到抑制。血清自身抗体水平与疾病活动性并不密切相关,不可作为监测活动性的标记。④肝活检仍是判断疗效的标准方法,然而,目前尚无多久该行一次肝活检的共识。界面性肝炎强烈预示停药后复发。肝组织学正常的患者中多达80%患者能最终撤药,而有持续存在汇管区炎症或界面性肝炎的患者则小于50%[7]。停药后若血清转氨酶水平升高至正常上限3倍以上,应认为有复发。复发大多在免疫抑制剂停药后15~20个月内发生,特别是初始活检示肝硬化者更易复发。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平以监测其复发情况。复发患者应给予初始诱导剂量的药物,直至临床达到缓解才可考虑减量。复发超过一次的成人患者应采用泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗、低剂量泼尼松(龙)或单独使用硫唑嘌呤进行长期维持治疗。尽管对免疫抑制治疗的依从性良好,仍有约10%的患者临床和实验室指标可发生恶化。AIH治疗失败是指肝组织学病变活动、进展或恶化,从而导致肝硬化和死亡或需行肝移植术。目前尚未确定初始治疗失败或不完全效应者的最佳治疗方案。使用高于标准治疗剂量的药物来治疗此类患者,可使多达70%的患者在2年内达到临床缓解。美国肝脏疾病研究学会(AASLD)指南推荐泼尼松(龙)(60 mg/d)单一疗法或泼尼松(龙)(30 mg/d)和硫唑嘌呤(50 mg/d)联合疗法,至少持续1个月,临床改善后泼尼松(龙)每月减低10 mg,,逐渐减少泼尼松剂量直至达常规维持剂量[7]。上述治疗方案中,泼尼松龙治疗剂量较大且用药时间较长,应格外注意不良反应的发生,应注重胃黏膜保护和补钙治疗。对于中-重度食管胃底静脉曲张特别是有红色征者应慎用泼尼松(龙),以避免消化道出血的发生。最近,布地奈德和吗替麦考酚酯(MMF)分别作为泼尼松龙和硫唑嘌呤的替代治疗越来越受到临床重视。现有资料认为,布地奈德与泼尼松龙、MMF与硫唑嘌呤对AIH的疗效相近,但布地奈德和MMF可避免相应药物的不良反应,可作为不能耐受者的替代治疗[8]。最近,美国肝病研究学会更新了自身免疫性肝炎的临床诊治指南[9],对AIH的临床诊治有较大的指导价值。我国亟需建立适合国人的诊治标准,以便更好地指导日常工作并有利于开展临床研究。另外,由于目前治疗方案均为非特异性免疫抑制治疗,因此,迫切需要开发更为特异、高效而副作用少的治疗药物或方案,以进一步提高疗效,改善AIH患者的生活质量。
王绮夏 马雄
肖潇 马雄1.什么是自身免疫性肝病?自身免疫性肝病是一种由于机体的免疫系统攻击自身的肝脏成分而造成的慢性肝胆损伤。通常情况下,免疫系统是机体的护卫队,帮助机体抵抗和清除外来物。当免疫系统紊乱或肝脏组织成分出现异常时,免疫系统便误将自身肝脏组织当成了外来物,出现“自己人打自己人”的情况。根据攻击的组织成分不同,自身免疫性肝病可分为以肝细胞损伤为主型,即自身免疫性肝炎(AIH),和以肝内胆管损伤为主型,即原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。此外,这三种疾病中任意两者同时出现则为重叠综合征,主要以AIH-PBC重叠综合征多见。2. 自身免疫性肝病如何诊断?诊断自身免疫性肝病首先需排除肝炎病毒感染及酒精、药物等因素造成的肝损伤。其次,需结合临床表现、肝脏生化检查、自身抗体及免疫球蛋白检测、影像学检查和肝脏组织病理表现进行综合分析后才能得出诊断。明确疾病究竟属于自身免疫性肝病中的哪一种类型对于正确选择治疗药物十分重要。3. AIH如何治疗?AIH的标准治疗以糖皮质激素(泼尼松龙)为主,激素剂量循个体化原则。由于AIH具有易反复发作的特点,治疗疗程一般需持续3年以上。为减少复发及避免糖皮质激素的副作用,可在病情缓解后使用硫唑嘌呤维持治疗。4. PBC如何治疗?PBC的标准治疗以熊去氧胆酸为主,治疗剂量需达13-15mg/kg/天。由于PBC为慢性疾病,患者需长期服用足量熊去氧胆酸维持治疗。此外,PBC患者易合并骨质疏松,应常规补充维生素D及钙剂。5. AIH-PBC重叠综合征如何治疗?AIH-PBC重叠综合征因同时存在肝细胞损伤和胆汁淤积,需使用糖皮质激素和熊去氧胆酸联合治疗。6. 自身免疫性肝病的预后如何?自身免疫性肝病经正规治疗后可获得明显改善。早期患者、对治疗应答良好的AIH患者生存期与正常人无差别。随着检验技术的发展和临床医师经验的累积,大部分PBC患者明确诊断时并未发展至肝硬化。PBC患者早期、长期足量治疗可维持疾病稳定,因此“原发性胆汁性肝硬化”这一名称并不代表已有肝硬化表现。7. 糖皮质激素治疗有何副作用?大量长期使用糖皮质激素可引起血压、血糖升高,骨质疏松,消化道出血等副作用。但治疗自身免疫性肝病时使用的激素剂量较小,仅少数患者会出现以上副反应。在激素治疗时注意监测血压、血糖,保护胃黏膜,同时辅以维生素D、钙剂及抑酸剂可减少以上副作用发生。8. 什么是肝活检术?肝活体组织学检查是一种能直接了解组织的病理变化,做出较精确诊断的检验方法,是公认的“金标准”,其诊断价值远远高于血液生化、影像学检查的诊断价值。肝活检术对于血液生化表现不典型的自身免疫性肝病的诊断尤为重要,可发现纤维化或早期代偿期肝硬化,对于判断疾病的治疗疗程和预后也有着不可替代的作用。9. 自身免疫性肝病是否传染?自身免疫性肝病是一种自身免疫性疾病,并非由肝炎病毒感染造成,因此不会传染。10.自身免疫性肝病患者饮食上需注意些什么?自身免疫性肝病患者不宜进食高脂肪饮食,比如肥肉、动物内脏等,不吃成分不明的补药、土方等,少吃香菇芹菜等,宜食高蛋白食物如鱼虾瘦肉和新鲜水果蔬菜。
肖潇 马雄上海消化疾病研究所,上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科2014年5月23-24日,在意大利米兰召开的欧洲肝病学会(EASL)原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)专题会议上,来自世界各国的专家就PBC的发病机制、诊断和治疗等方面进行了深入的研讨。本人有幸受邀参加此次盛会,并应邀作了“PBC in Far East”的专题发言,介绍亚洲特别是中国在PBC诊治研究方面的进展。作为该专题会议上的一个有趣花絮,PBC基金会代表全球的PBC患者提出了修改原发性胆汁性肝硬化这一疾病名称的建议。由于PBC名称中“肝硬化”(Cirrhosis)一词在定义上并不准确,并且给患者带来了过度的精神负担,经大会讨论后,大部分与会专家表示赞同这一提议。1950年代,疾病发现之初,PBC患者均表现为原因不明的胆汁淤积的临床症状,而且无一例外地出现了肝硬化,故研究者将该疾病命名为原发性胆汁性肝硬化,并一直沿用至今。经过半个多世纪对该疾病的探索,目前认为PBC在病理上可分为四期,仅有病理IV期的患者存在肝硬化,I~III期患者的则主要表现为中小胆管的慢性非化脓性炎症和损伤。随着临床医师对该疾病认识的加深及诊断水平的提高,临床工作中确诊的I~III期的患者日益增多。有的患者仅有抗线粒体抗体(AMA)阳性和谷氨酰转肽酶(γ-GT)轻度升高,在临床和病理上均无肝硬化表现。另外,熊去氧胆酸(UDCA)药物的应用改变了PBC患者的预后。长期随访研究表明,对UDCA应答良好的早期患者可以长期保持病情稳定而不发展至肝硬化,其生存率与普通人群无异。因此,原发性胆汁性肝硬化这一笼统定义的合理性受到了质疑。除此以外,“肝硬化”这一词也对众多非肝硬化阶段的PBC患者的精神和物质生活产生了许多不利影响。例如,被告知该疾病诊断的患者常常因为“肝硬化”这一名称而承受巨大的心理压力。在日常生活中,PBC患者也因为被贴上“肝硬化”的标签而受到歧视,他们需要在健康、旅行保险中支付更加昂贵的保费,在各类贷款申请中遭到限制。自今年4月17日起,PBC基金会发起了一项关于PBC更名的提议,并开展了在线投票(www.urveymonkey.om/s/PBCnamechange),截止至5月22日,该网站共收到了1008份来自全球各地的PBC患者及临床医师的投票。其中81%的投票者不满意现在的名称,87%同意更改疾病名称,近六成的投票者认为采用原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis)或原发性胆汁性胆汁淤积(Primary Biliary Cholestasis)作为疾病的名称更为合适。在米兰专题会议期间及会议结束后开展的口头讨论和邮件投票中,大多数肝脏病学专家赞同将“肝硬化”从这一疾病名称中去除,并认为应尽可能保持其首字母缩略词“PBC”。其中,“原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis)”和“原发性胆汁性胆管病(Primary Biliary Cholangiopathy)”是广受专家接受的候选名称。PBC基金会期望EASL成员在广泛接触其他肝病专家后能形成一项联合提案在欧洲推广,并通过与美国肝病研究协会(AASLD)和亚太肝病协会(APASL)的合作而最终促成此更名提议在全球达成共识。
两年前,我曾经会诊过一位患妊娠合并重型肝炎、孕期已达28周的27岁孕妇,该孕妇病情重笃,最后不得不终止妊娠,保住了孕妇的性命,令人意外的是,她在怀孕前竟完全不知道自己长期感染乙肝病毒,婚前和孕前均没有检查过乙肝病毒,直至严重黄疸才发现体内的乙肝病毒量高达10的7次方!此前我还参加过一次医疗纠纷鉴定,一位同样是慢性乙肝病毒“携带”的年轻母亲,其女儿在不到一岁是被发现为“大三阳”,状告医院没有在孩子出生时注射乙肝免疫球蛋白。虽然母亲胜诉,但是她的女儿没有“赢”,因为与她母亲一样,慢性乙肝病毒感染已经成为不可改变的事实。这两个真实案例,分别直接告诉我们两点:首先,乙肝病毒感染女性怀孕后有肝脏病风险,最严重者可威胁生命;其次,体内有高病毒载量的女性,其胎儿有可能在宫内被乙肝病毒感染,感染率超过5%,即使是新生儿在出生时及时分别注射了乙肝疫苗和乙肝高价免疫球蛋白,感染也不能完全被阻断。长期以来,大众一直认为只要肝功能正常,怀孕就没有风险,这是一个误解。怀孕后,母体和宫中胎儿都需要消耗大量的营养,其他代谢也很旺盛,肝脏的工作负担会极大的增加,即使没有乙肝病毒感染的基础,孕妇也会经常面临入不敷出的尴尬局面,何况体内有大量病毒复制?实际上,慢性乙肝病毒感染女性,转氨酶正常(所谓肝功能正常)并不意味着肝脏不存在损害,更不代表肝脏能够承受怀孕的负担。有鉴于上述,特别提醒育龄女性,在备孕时,不仅要把身心和谐、工作调整、营养均衡、饮食健康、合理作息、氛围营造等共性的孕前准备工作做得充分和到位,还应特别做一次全面的孕前体格检查,在众多的检查项目中,务必要考虑到包括乙型肝炎在内的一些感染性疾病的指标,请不要把国家禁止在婚前、入学或招工体检中常规性地作乙肝病毒指标检测,与婚前和孕前自主检测乙肝病毒等混为一谈,国家的法令是基于反乙肝歧视而制定的,而你的自主检测则是一种保护自己和保护未来孩子的负责任的行为。一旦发现血液中乙肝病毒基因阳性,就要刻不容缓地咨询感染科医师,并进一步深入检查。一定要请医生对肝脏功能的耐受水平与怀孕的风险、病毒复制状态与宫内病毒感染的风险进行一次评估,从而确定怀孕的最佳时机,确认是否需要和如何阻断病毒,确保肝脏能够承受整个孕期的负担。乙肝病毒高水平复制者分别有转氨酶正常和异常两种情况。对于转氨酶异常者,很多人试图通过保肝降酶,在转氨酶正常后再怀孕。殊不知:第一,保肝降酶药物对胚胎也有不利影响;第二,育龄女性大多处于乙肝免疫激活阶段,肝脏是保不住的;第三,即使一时保住了,妊娠后任何阶段都可能再发生肝损害;第四,病毒高复制者,宫内传播乙肝的危险一直存在。因此,正确的做法应该是抗病毒治疗,病毒抑制了,肝脏损害自然停止;病毒量下降了,感染胎儿的风险自然减少。至于转氨酶正常的女性是否需要抗病毒治疗,目前多持肯定的态度,只是在抗病毒治疗的时机选择上,各国指南或不同专家们还持有不同看法。笔者倾向于全程抗病毒,并主张在病毒达到不可测后再受孕,因为实在赌不起那个已经在宫内发生、产后阻断无效的感染概率。“有备则无患,有备则无憾”。“携带”乙肝病毒的育龄女性,在备孕前一定要牢记这两句话。
我国是乙型肝炎大国,HBV的垂直传播曾经是最为主要的HBV感染传播途径。因为HBV的家族聚集感染导致的家庭悲剧不胜枚举。随着患者卫生知识水平的提高,很多深受其苦的慢性HBV感染者(肝炎患者)宁愿不生育也不愿将疾病的痛苦带给下一代。更多盼望能有健康宝宝的育龄期青年,则希望通过治疗避免孩子感染。然而缺少明确终点的治疗又为他们带来了新的困惑:生育前停药,还是不停药,是一个难题…………作为一名肝病专科医师,我想就自己的认识谈一谈看法。HBV准爸爸的授孕问题。如果准爸爸HBV-DNA阳性,则具有发生父婴传播的可能;如果属于HBV-DNA阴性情况,发生传染的概率可忽略不计,笔者认为不需要专门的措施预防,本文不进行讨论。父婴传播有两个途径,一种途径是精子本身携带病毒导致的传染,这是真正的垂直传播;另一种是儿童幼年期与父亲的密切生活接触所致的感染,这属于水平传播。父婴传播的概率并不高,有调查显示,人群中两种传播模式总体的父婴传播比例仅有5%。这在统计学上属于小概率事件,其实不必过分担心。但再小的问题也是问题,以下就父婴传播及其阻断谈谈看法。父婴传播阻断的办法不外乎以下几点:降低准爸爸的传染性,降低授孕过程的HBV传播概率,减少婴幼儿与父亲的密切生活接触,增加婴儿的抗感染能力。降低准爸爸的传染性主要在于控制其血清HBV-DNA含量。尽管生殖系统并非HBV的易感染区,但仍有研究提示精液中含有极低量的乙肝病毒。通过抗病毒治疗,有助于降低全身的HBV载量,理论上可进一步降低精液中的HBV载量,这有助于进一步减少父婴间的垂直传播。对于有治疗指证的乙肝准爸爸,接受治疗即意味着在控制父婴传播,对此不应犹豫。如何降低授孕过程中的HBV传播呢?对准妈妈进行疫苗免疫,获得高滴度的保护性抗体(HBsAb)是主要手段。高载量的HBsAb有助于减少夫妻间的HBV传播,因此推测其可降低HBV男性精液的感染能力。有调查证实,5岁前发生的HBV感染,年龄越小,越容易发生慢性化。因此在儿童年龄较低时应减少与HBV-DNA阳性父亲的密切接触程度。但HBV-DNA阴性父亲与已经获得较高滴度HBsAb的幼儿不应受此限制。在增加婴儿抗感染能力方面,主要是指乙肝疫苗的接种和乙肝免疫球蛋白的使用。80年代后,我国已经开始免费且规范的新生儿乙肝疫苗接种,这种普及性的接种有效提高了患儿的抗HBV感染能力。父婴之间发生水平传播的机会将会大大下降。如果能认真进行控制,阻断父婴间的传播并不困难。尽管原则明确,但临床上仍有复杂情况令乙肝准爸爸难以判断,这主要与以下几个问题有关。一是肝功能异常能否生育的问题,也可以理解为肝炎是否会影响生育质量的问题。肝功异常显然提示肝内仍有病毒需要清除,换句话说,这样的准爸爸多数有传染性。此外,我认为生育应该是选择人体状态最佳时进行,这是自然的规律。但肝功能异常显然是处于疾病状态,此时授孕并不适合。因此,正处于肝炎阶段的患者,我个人不支持其授孕。另外一个常见问题是核苷类抗病毒药物能否影响生育质量。核苷类抗病毒药物直接作用于病毒多聚酶,属于在基因层面发挥疗效的药物。幸运的是,核苷类抗病毒药物具有相当好的选择性,常规剂量下对人体基因复制影响甚小。目前拉米夫定使用超过10年,尚未出现生育方面不良影响的明确报道。其他核苷类药物使用时间长短不等,但也无类似报道。最后是肝功能正常的HBV携带者如何授孕的问题。我认为在给准妈妈进行免疫接种后,正常授孕即可,不必提前进行抗病毒治疗。对于慢乙肝准妈妈受孕的一些问题。目前诊断母婴阻断的研究和证据均较多,已经有指南性文件发布,也可咨询我院妇产科。本文不再赘述。最后祝所有被HBV困扰的家庭,都能早日得到一个健康漂亮的宝宝!本文是作者的个人观点,不妥之处请同道多批评。